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I risultati dello studio di fase 1b/2 EPCORE NHL-5 hanno mostrato che il trattamento con l'anticorpo bispecifico Epcoritamab ( Tepkinly ) combinato con l’immunomodulatore Lenalidomide è in grado di esercitare un’attività antitumorale promettente, con risposte profonde e durature, associate a un profilo di sicurezza gestibile, nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario.
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) ha superato il 70%, e oltre la metà dei pazienti ha ottenuto una risposta completa al trattamento con la combinazione.

I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato e refrattario a precedenti terapie hanno una prognosi sfavorevole, anche se sottoposti a una chemioterapia di salvataggio e al trapianto autologo di cellule staminali.
Inoltre, le cellule CAR-T forniscono una remissione a lungo termine solo nel 40% dei casi.

Epcoritamab è un anticorpo bispecifico CD3xCD20 già approvato in monoterapia per il trattamento dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B già sottoposti ad almeno due linee di terapia sistemica, sulla base dei risultati dello studio EPCORE NHL-1.

La combinazione di Epcoritamab con altri agenti dotati di un meccanismo d’azione diverso potrebbe migliorare ulteriormente il beneficio clinico del trattamento. In particolare, la Lenalidomide attiva e aumenta la proliferazione delle cellule T e natural killer ( NK ), con un’attività potenzialmente complementare alla citotossicità mediata dalla cellule T indotta da Epcoritamab. Questo il razionale dello studio EPCORE NHL-5.

Sono stati presentati i primi risultati ottenuti con la combinazione Epcoritamab e Lenalidomide in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato / refrattario trattati nel braccio 1 dello studio.

EPCORE NHL-5 è uno studio multicentrico internazionale, non-randomizzato, in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza, tollerabilità ed efficacia preliminare di Epcoritamab in combinazione con altri agenti, oltre a definire la dose raccomandata da somministrare con gli altri antitumorali nei pazienti con linfoma non-Hodgkin.
Nel braccio 1, pazienti adulti ( di almeno 18 anni d'età ) con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato / refrattario positivo per CD20 ( CD20+ ) sono stati trattati con Epcoritamab per via sottocutanea ( ogni settimana con dosi crescenti fino ad arrivare alla dose piena di 48 mg durante i primi tre cicli, poi ogni 4 settimane dal quarto ciclo in avanti ) e con Lenalidomide 25 mg una volta al giorno per os ( una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 ) per 12 cicli di 28 giorni.

I pazienti al momento dell'arruolamento dovevano aver effettuato una terapia sistemica contenente un anticorpo monoclonale anti-CD20, avere una malattia misurabile e un performance status ECOG da 0 a 2. Inoltre, potevano essere non-elegibili al trapianto di cellule staminali oppure essere stati sottoposti a trapianto senza successo. I partecipanti potevano anche essere stati trattati in precedenza con cellule CAR-T, ma non con un altro anticorpo bispecifico CD3xCD20.

L’endpoint primario era l’identificazione delle tossicità dose-limitanti, mente gli endpoint secondari chiave comprendevano la migliore risposta obiettiva valutata dagli sperimentatori secondo i criteri di Lugano 2014 e il tempo di risposta.
Gli endpoint di sicurezza comprendevano la gravità e l’incidenza degli eventi avversi, inclusi gli eventi avversi di particolare interesse per Epcoritamab, quali la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ), la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie ( ICANS ) e la sindrome da lisi tumorale ( TLS ) clinica.

Sono stati presentati i dati riguardanti un gruppo di 35 pazienti seguiti per un tempo mediano di 8,2 mesi ( range: 1,2-12,7 ). L’età mediana dei pazienti era di 72 anni ( range 41-85 ) e il 37% aveva almeno 75 anni.
La mediana delle terapie effettuate in precedenza era pari a 2 ( intervallo: 1-4 ); il 23% dei pazienti era già stato trattato con cellule CAR-T e il 43% era risultato refrattario già al primo trattamento effettuato.

La durata mediana dell’esposizione a Epcoritamab è risultata di 3,9 mesi ( intervallo: 0,03-11,4 ) e a Lenalidomide di 4,2 mesi ( intervallo: 0,13-11,4 ); 17 pazienti ( 49% ) erano ancora in trattamento con Epcoritamab, 1 ( 3% ) aveva completato il trattamento previsto e 17 ( 49% ) avevano interrotto l'anticorpo bispecifico.

Nei pazienti trattati con Epcoritamab più Lenalidomide è stato osservato un alto tasso di risposta, anche nei soggetti ad alto rischio, come i pazienti con refrattarietà primaria, gli anziani e quelli già trattati con terapia CAR-T.
Nei 32 pazienti valutabili per la risposta, il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 71,9%, con un tasso di risposta completa del 53,1%.
Fra i pazienti ad alto rischio, il tasso di risposta completa è stato del 65,6% fra i pazienti di età superiore a 75 anni, il 57,1% fra quelli già trattati con la terapia CAR-T e 38,5% in quelli risultati refrattari già al primo trattamento.

Le risposte sono state rapide, profonde e durature. Infatti, il tempo mediano di risposta ( DoR ) è risultato di 1,8 mesi ( intervallo: 1-3,6 ) e il tempo mediano necessario per raggiungere una risposta completa è stato pari a 1,9 mesi ( intervallo: 1,6-3,6 ), mentre la mediana della durata della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi.

La negatività della malattia minima residua ( MRD ) è stata raggiunta rapidamente e si è mantenuta nel corso del trattamento con la combinazione.
La maggior parte dei pazienti ha raggiunto una risposta completa con MRD negativa dopo due cicli di trattamento. In particolare, nei pazienti in risposta completa, il giorno 1 del terzo ciclo l’83% aveva raggiunto la negatività per malattia minima residua.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione è risultato gestibile, e coerente con quelli noti dei due agenti presi singolarmente.
È stata osservata una tossicità dose-limitante ( neutropenia ). Gli eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) di grado 3/4 più comuni sono stati: la neutropenia (51%), che in nessun caso ha portato all’interruzione di Epcoritamab, l’anemia ( 20% ) e la trombocitopenia ( 11% ).
Solo un paziente ha dovuto interrompere il bispecifico a causa di un evento avverso ( trombocitopenia ) correlato al farmaco.

Nessuno paziente ha sviluppato un effetto un avverso fatale considerato correlato a Epcoritamab.

Riguardo alla sindrome da rilascio di citochine ( CRS ), l’incidenza complessiva è stata del 69%, ma la maggior parte dei casi ( 57% ) era di grado 1 o 2, quindi lieve, e si è manifestata principalmente dopo la somministrazione della prima dose piena ( il giorno 15 del primo ciclo ).

Un’analisi preliminare dei biomarcatori ha mostrato profili farmacodinamici coerenti con il meccanismo d’azione di Epcoritamab, che si associa a picchi prevedibili di citochine immediatamente dopo la prima dose piena; infatti, il picco di interleuchina-16 ( IL-6 ) si è manifestato il giorno 16 del primo ciclo, quindi il giorno successivo la somministrazione della prima dose piena; risultati simili si sono osservati per l’interferone-gamma e l’interleuchina-2 ( IL-2 ). Tutti gli episodi si sono risolti completamente, in un tempo mediano di 2 giorni ( intervallo: 2-45 ). La sindrome è stata gestita somministrando Tocilizumab, un anti-IL-6, nel 54% dei pazienti e corticosteroidi nel 42%; nel 29% sono stati somministrati sia Tocilizumab sia gli steroidi. Nessun episodio di sindrome da rilascio di citochine ha richiesto l’interruzione di Epcoritamab.

Un paziente ha manifestato sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie ( ICANS ) di grado 3, che si è risolta dopo 2 giorni, e 1 paziente una sindrome da lisi tumorale ( TLS ). ( Xagena2023 )

Fonte: 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 [ Blood ( 2023 ) 142 ( Supplement 1 ): 438 ]

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